Guia de Exâmes

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IMUNO HISTOQUÍMICA PAINEL DE INFERTILIDADE

Infertilidade

A infertilidade é caracterizada pela impossibilidade de um casal conceber um filho após o período de um ano de atividade sexual regular e sem o uso de métodos contraceptivos.

Estima-se que 15 a 20% dos casais em idade reprodutiva necessitam de formas de reprodução assistida para que haja sucesso na concepção de sua prole. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), a infertilidade acomete de 50 a 80 milhões de pessoas no mundo e 8 milhões no Brasil.

Sua causa poder estar associada a diversos fatores, como: diabetes, doenças cardiovasculares, infecções sexualmente transmissíveis (IST), câncer e desordens no sistema reprodutor, mas em grande parte dos casos permanece desconhecida. Disfunções no sistema imunológico têm grande participação na patogênese.

Apesar de acometer homens e mulheres, a infertilidade acaba por ter maior sobrecarga psicológica na população feminina, na qual estima-se de 30 a 35% dos casos, o restante associa-se aos homens e a ambos. Desta maneira, a avaliação diagnóstica da infertilidade normalmente tem um maior foco na identificação de doenças e disfunções que afetam o sistema reprodutor feminino. O papel do Sistema Imunológico na fertilização
O sistema imunológico participa ativamente do processo de fertilização, através dele ocorre uma série de mecanismos que contribuem para o curso normal da gestação, por isso disfunções nas células imunológicas são relacionadas às causas de infertilidade feminina. Na endometriose, por exemplo, já é bem estabelecido o aumento dos níveis de citocinas no plasma e no fluido peritoneal.

MHC/HLA:

Durante a gestação, para que o feto não seja reconhecido e rejeitado pelo organismo materno é necessário que haja uma imunotolerância materno-fetal, que ocorre principalmente pela modulação da expressão das moléculas do gene HLA-G (Human Leukocyte Antigen), que fazem parte do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC - Major Histocompatibility Complex). As proteínas do HLA-G são expressas pelas células do trofoblasto extraviloso (TEV) e interagem com as células Natural Killers do útero materno, levando à inibição de sua atividade citolítica.

CÉLULAS NK:

As células Natural Killers (NK) são um subtipo de linfócitos que fazem parte da primeira linha de defesa do sistema imunológico, além de reconhecer antígenos estranhos, elas também possuem uma importante participação no processo de concepção, auxiliando no desenvolvimento placentário, angiogênese e tolerância materno  fetal. No endométrio são chamadas, especificamente, de células NK endometriais e constituem uma das populações de leucócitos mais abundantes no tecido endometrial durante a janela de implantação. Embora sejam essenciais, contribuindo positivamente no desenvolvimento da gestação, alterações em seu número e função podem levar a complicações.

Endometriose

Apesar de muitos outros fatores serem determinantes, a endometriose é considerada uma das principais causas da infertilidade feminina. Cerca de 50% das mulheres inférteis são diagnosticadas com a doença e sabe-se também que mulheres com endometriose podem ter um risco até duas vezes maior de infertilidade.

Atingindo principalmente a idade reprodutiva, a endometriose se caracteriza pela presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina que responde a estímulos hormonais e que leva a um processo inflamatório. Essa inflamação causa resistência à progesterona, potencialização da ação do estrogênio e sinalização imunológica exacerbada, o que
desencadeia alterações no tecido endometrial, podendo culminar em falhas reprodutivas.

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Sua etiologia não é totalmente esclarecida, mas sabe-se que influências genéticas, imunológicas e ambientais estão envolvidas. Eventos como: superexpressão de metaloproteinases de matriz, ação de ativadores de plasminogênio e indução de moléculas de adesão, podem ser a causa da adesão das células endometriais, as quais se proliferam e invadem o tecido peritoneal, além de causar a destruição local da matriz extracelular.

O diagnóstico da endometriose é de extrema importância sobretudo na avaliação e acompanhamento dos processos de implantação e fertilização.

Endometrite crônica

A endometrite crônica é uma doença inflamatória local que apresenta como característica a presença de infiltrado de plasmócitos no estroma endometrial.

Também é muito apontada como possível causa da infertilidade e de abortamentos, estando presente em até 46% das mulheres inférteis e em cerca de 14% das pacientes com recorrentes falhas na implantação do embrião.

Seu diagnóstico se dá pela identificação dos infiltrados plasmocitários no estroma endometrial.

Diagnóstico da Infertilidade

Os exames de imagem são amplamente aplicados no diagnóstico de doenças do aparelho reprodutor feminino por permitirem a visualização anatômica das estruturas e identificação de variações patogênicas. A ultrassonografia geralmente é o método de escolha inicial para o diagnóstico de possíveis causas da infertilidade, por permitir o acesso à morfologia dos ovários e do útero e também por seu baixo custo. Alguns estudos já demonstraram que
o diagnóstico ultrassonográfico possui acurácia próxima ou equivalente à ressonância magnética e a laparoscopia/histeroscopia.

A histerossalpinografia analisa o útero e as tubas, onde é possível visualizar a anatomia do sistema reprodutor feminino. Em relação à laparoscopia é um método bem menos invasivo e que não necessita de anestesia geral, tornando-se, muitas vezes, uma alternativa mais viável no diagnóstico da infertilidade. Por outro lado, a sonohisterografia (variação da ultrassonografia transvaginal), por vezes se mostra mais sensível, permitindo identificar regiões de oclusão nas tubas uterinas. A videolaparoscopia, é o padrão ouro na investigação das causas da infertilidade, principalmente no diagnóstico da endometriose.
Proporciona uma visão panorâmica da anatomia pélvica e permite a identificação de graus  a obstrução tubária, mas uma de suas principais vantagens é a possibilidade de tratamento por "correções cirúrgicas", como: cauterizações e liberação de tecidos aderidos.

A imuno-histoquímica no diagnóstico da infertilidade

O painel de infertilidade permite a identificação de biomarcadores endometriais por
reações antígeno-anticorpo, é muito importante na avaliação dos mecanismos que
podem estar associados à infertilidade e também no acompanhamento da implantação
e fertilização.

Junto aos exames de imagem e à biópsia, a imuno-histoquímica é uma importante
ferramenta diagnóstica na detecção da endometriose, que como já mencionado, é um
dos principais fatores causadores da infertilidade.

O diagnóstico imuno-histoquímico se dá pela identificação dos antígenos de superfície
das células do sistema imunológico, os principais marcadores do painel são: CD56,
BCL6, PGP e CD138.

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CD56

O CD56 é um receptor de superfície presente nas células NK e sua identificação nos
exames imuno-histoquímicos pode ser aplicável no diagnóstico de imunodeficiências
e prognóstico de leucemias e mielomas. É também um marcador importante no
acompanhamento de fertilização ou reprodução assistida, já que mecanismos
imunológicos anormais podem estar envolvidos na infertilidade. Deve-se levar em
consideração também que para aceitação ou rejeição do embrião é necessário um
perfeito equilíbrio da função dessas células, portanto a expressão de CD56 em
células NK pode também estar relacionada com fertilidade normal sendo um importante
preditor de sucesso da gravidez.

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BCL6

Grande parte das mulheres com infertilidade apresentam superexpressão da
proteína do B-Cell Lymphoma 6 (BCL6), a qual é considerada um biomarcador de
endometriose. O gene que a codifica, BCL-6, contribui no controle do ciclo, na
diferenciação celular e na inibição da apoptose, de modo que a BCL6 superexpressa
é associada ao aumento da proliferação celular. A proteína também estimula a
expressão de citocinas e está envolvida na resistência à progesterona. Na reação
imuno-histoquímica, sua superexpressão em mulheres com infertilidade inexplicada
é um fator prognóstico para o resultado da fertilização in vitro.

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CD138

A glicoproteína de sulfato de heparina transmembranária (CD138) é expressa em
estágios distintos de diferenciação das células linfáticas. Considerando a dificuldade na
distinção entre plasmócitos, fibroblastos e monócitos, a identificação da CD138 pela
imuno-histoquímica é de grande valia no diagnóstico de endometrite crônica, indicando
a presença de plasmócitos. É também aplicável no prognóstico reprodutivo.

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PGP9.5

Muitos estudos vêm demonstrando a sensibilidade e eficácia do diagnóstico da
endometriose através da detecção de fibras nervosas, por meio de biópsias endometriais
e imuno-histoquímica. A proteína PGP 9.5 (Protein Gene Product 9.5) é um importante
biomarcador na doença pois é expressa em todos os neurônios e fibras nervosas.

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P450

A Aromatase P450 é uma enzima pertencente à família dos citocromos p450, responsável
pela conversão de andrógenos a estrogênios, é expressa em diversos tecidos, incluindo
o ovário. Na endometriose ou em casos de mioma, pode estar aumentada no endométrio,
dessa maneira junto a outros marcadores, auxilia na detecção da causa das falhas nos
processos de fertilização.

Sabe-se que pacientes submetidas a fertilização in vitru com níveis mais elevados de
P450 têm menor taxa de gravidez quando comparadas às com níveis mais baixos.

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CONFIRA OS EXAMES DO PORTFÓLIO DB RELACIONADOS AO DIAGNÓSTICO DA INFERTILIDADE.

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Referências
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