Guia de Exâmes

Guia de Exames

TROMBOFILIA

Trombofilia é a propensão de desenvolver trombose devido a anomalias no sistema de coagulação. As bases genéticas
das trombofilias incluem mutações em diferentes genes que codificam para fatores hemostáticos, podendo ocorrer
isoladamente ou combinadas. O tromboembolismo venoso (TEV) é uma desordem multifatorial que engloba diferentes
fatores genéticos de predisposição e os ambientais que interagem para ocorrência do fenômeno trombótico, afeta de
um a três indivíduos a cada mil habitantes e é estimado que 60% da predisposição a trombose seja atribuída a componentes
genéticos. Destacam-se os polimorfismos genéticos relacionados à ocorrência desse evento, como a mutação
G1691A no Fator V Leiden, a mutação G20210A no gene da protrombina e mutações C677T e A1298C no gene da enzima
metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), enzima conversora da angiotensina (ECA), inibidor do ativador do
plasminogênio tipo 1 (PAI-1) polimorfismo 4G/5G.

Fator V de Leiden

A trombofilia associada ao Fator V Leiden é caracterizada pela resistência do fator V à clivagem pela proteína C ativada,
constituindo importante fator no aumento de risco para desenvolvimento de tromboembolismo venoso. A mutação,
caracterizada pela substituição de G para A, na posição 1691 do gene F5, está presente em 3 a 5% da população caucasiana
em heterozigose, sendo menos comum em outras etnias. O risco de trombose é de aproximadamente 3 a 10 vezes
em indivíduos heterozigotos e, em indivíduos homozigotos, o risco é aumentado em até 80 vezes. A heterozigosidade para
o fator V de Leiden também está associado de duas a três vezes o risco de perda fetal e possivelmente outras complicações
da gravidez com pré-eclâmpsia/eclâmpsia, crescimento fetal alterado e descolamento de placenta.

Protrombina

A presença da mutação G20210A no gene da protrombina tem sido encontrada em 18% das pessoas com distúrbio da
coagulação, aumentando o risco de formação de coágulos sanguíneos em quase três vezes. Indivíduos com a mutação
apresentam maior risco de trombose venosa em relação a indivíduos homozigotos selvagens, principalmente quando
há outras mutações como no gene F5 e/ou MTHFR. Essa mutação também está relacionada à doença arterial coronariana,
especialmente em mulheres jovens e pessoas com acidente vascular cerebral.

MTHFR

A MTHFR é a enzima-chave para o metabolismo do folato e está envolvida na remetilação de homocisteína em metionina.
Os polimorfismos do gene MTHFR (C677T e A1298C) estão associados com a diminuição da atividade da enzima e o
aumento da concentração plasmática de homocisteína, conhecida como hiperhomocisteinemia. O polimorfismo
C667T, apresenta alta prevalência na população geral, é associada (em estado homozigótico) à atividade enzimática
reduzida, a fenótipo de termolabilidade enzimática e à hiperhomocisteinemia (leve a moderada). A mutação A1298C no
gene MTHFR isoladamente não parece ser associada à hiperhomocisteinemia, mas em heterozigose composta com a
mutação C667T pode resultar em atividade enzimática diminuída e níveis plasmáticos elevados de homocisteína.

A hiperhomocisteinemia é um fator de risco estabelecido para ocorrência de trombose venosa, sendo associada a um
aumento de risco trombótico da ordem de duas a quatro vezes. Os mecanismos pelos quais a hiperhomocisteinemia
contribui para a trombogênese são apenas parcialmente compreendidos. Estudos diversos apontam para perturbações
em diferentes componentes do sistema hemostático.

TROMBOFILIA

ECA − Enzima conversora de angiotensina

A ECA está envolvida no processo de conversao da angiotensina I para a angiotensina II. A angiotensina é, isoladamente,
inativa, mas quando é convertida em angiotensina II, ocasiona o estreitamento dos vasos sanguíneos, aumentando a
pressão sanguínea em todo o corpo. A ECA desempenha um papel fundamental no sistema renina-angiotensina.
Mutações nesse gene estão associadas a diversos problemas cardiovasculares.

TROMBOFILIA 

PAI-1

O polimorfismo de inserção/deleção (rs1799889*) na região promotora do gene SERPINE1 (também conhecido como
gene PAI-1) é polimorfismo bem caracterizado: o contexto de 5 nucleotídeos guanina (G), chamado de alelo 5G é
considerado o alelo principal, enquanto que uma deleção de um nucleotídeo G resulta no alelo 4G, rs1799889(-). Notadamente,
indivíduos homozigotos para o alelo 4G têm concentrações elevadas da expressão do gene PAI-1 quando comparados
com indivíduos que tem o alelo 5G. Indivíduos portadores do alelo 4G, principalmente quando associados a
outros fatores de risco, tem risco aumentado de infarto do miocárdio e eventos tromboembólicos. Altas concentrações
de PAI-1 foram encontradas em mulheres com aborto precoce de causa desconhecida.

TROMBOFILIA

Gene CBS

A homocistinúria clássica por deficiência em cistationina beta-sintase (CBS) é uma doença autossômica recessiva do
metabolismo da metionina. A cistationina beta-sintase é uma enzima que converte homocisteína em cistationina na via
de transulfuração do ciclo da metionina, utilizando piridoxal 5-fosfato como cofator. Os outros dois cofatores envolvidos
na via de remetilação da metionina são a vitamina B12 e o ácido fólico. De acordo com os dados recolhidos em países
que efetuaram o rastreio de mais de 200.000 recém-nascidos, a atual taxa de detecção cumulativa da deficiência de
CBS é de 1:344.000. Em diversas áreas específicas, a incidência referida é muito superior. A homocistinúria clássica é
acompanhada por abundantes e variadas anomalias clínicas e patológicas, envolvendo fundamentalmente quatro
órgãos ou sistemas: olho, esqueleto, sistema nervoso central e sistema vascular. Foi também descrito o envolvimento de
outros órgãos incluindo o fígado, o cabelo e a pele. O objetivo do tratamento da homocistinúria clássica varia de acordo
com a idade do diagnóstico. Se a deficiência de CBS for diagnosticada no recém-nascido, como idealmente deveria
acontecer, o objetivo é prevenir o desenvolvimento das complicações oculares, ósseas e trombóticas intravasculares e
assegurar o normal desenvolvimento psicomotor. Por outro lado, se o diagnóstico é feito tardiamente quando já se verificaram
algumas complicações, então, o objetivo do médico deve ser a prevenção dos eventos trombóticos que implicam
risco de vida e, prevenir o agravamento das complicações já existentes. Para cumprir esses objetivos clínicos no
tratamento, é necessário controlar ou eliminar as anomalias metabólicas resultantes da deficiência de CBS.

TROMBOFILIA

Para que realizar o teste genético?

As trombofilias são consideradas uma das causas de perdas gestacionais e respondem por aproximadamente 50 a
65% dos abortos de repetição (AR) de etiologia indefinida. A maioria dos estudos apoia a hipótese de um risco superior
conferido pela presença de certos polimorfismos em mulheres com AR. Além disso, o uso de contraceptivos orais (ACO)
está associado a um aumento de três vezes na incidência de TEV. Dependerá do médico, da ansiedade, do desejo e da
disponibilidade econômica do casal para realizar esses exames.

O risco parece ser proporcional à dose de estrogênio e ao tipo de progestágeno. Mulheres heterozigotas para a mutação
do Fator V de Leiden usuárias de ACO têm risco cinco vezes maior do que as não usuárias. A mutação do Fator V de
Leiden é a causa hereditária mais comum de TEV, presente em cerca de 30% dos indivíduos acometidos, seguida pela
mutação do gene da protrombina. Portadoras de mutação do Fator V de Leiden têm risco 30 vezes maior de desenvolver
trombose venosa profunda (TVP). Entretanto, em pacientes com história pessoal ou familiar de trombose, tal rastreamento
deve ser feito. ACO não devem ser usados em pacientes com mutação no Fator V de Leiden e deficiência de
proteína C, S e antitrombina III, uma vez que aumentam significativamente o risco de tromboembolismo venoso. Entretanto,
o risco de TEV durante a gestação nessas pacientes é maior do que o associado ao uso de contracepção hormonal.
O uso do progestínico isolado não foi relacionado com o aumento do risco de TEV e pode representar uma opção
adequada para mulheres portadoras de trombofilias. Métodos de barreira ou dispositivos intrauterinos são também
escolhas possíveis.

TROMBOFILIA

Referências

1. GOHIL, R. et al. The genetics of venous thromboembolism: A meta-analysis involving ~120,000 cases and 180,000 controls. Cardiovascular Biology and Cell Signalling, 2009.
2. HICKEY, S. E. et al. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine. 2013, v. 15, n. 2.
3. ROSENDAAL, F. R. et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V 4. Leiden (activated protein C resistance). National Lybrary of Medicine mar. 1995, v. 85, n. 6, 1504-1508.
Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7888671/.
4. TORABI, R. et al. Combination of thrombophilic gene polymorphisms as a cause of increased the risk of recurrent pregnancy loss. Journal of Reproduction & Infertility. 2012, v. 13, n. 2, p. 89-94.
5. VAN COTT, E. et al. Activated Protein C Resistance, the Factor V Leiden 2. 2. 2. Mutation, and a Laboratory Testing Algorithm. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2002, v. 126, n. 5, p. 577-582.

 

Encontre um Laboratório Parceiro

Laboratórios Parceiros

Encontre um Laboratório Parceiro

Encontrar